ที่มาและความสำคัญ
ตัวรับ Epidermal growth factor receptor (ErbB) เป็นโปรตีนเป้าหมายที่สำคัญในการวิจัยและพัฒนายาต้านมะเร็ง การวิจัยทางคลินิกระยะที่ 3 ในมะเร็งท่อน้ำดีพบการให้ยาเป้าหมายต่อตัวรับ ErbB Erlotinib ไม่ให้ผลการรักษาที่น่าพอใจ และการให้ยาเคมีบำบัดมาตรฐาน Gemcitabine/Cisplatin ไม่ให้ผลสัมฤทธิ์ในผู้ป่วยเช่นกัน งานวิจัยนี้มุ่งศึกษาผลของยาเป้าหมายต่อตัวรับ ErbB ชนิดต่าง ๆ เมื่อใช้ร่วมกับยาเคมีบำบัดในการยับยั้งเซลล์มะเร็งท่อน้ำดี การศึกษาในชิ้นเนื้อผู้ป่วยมะเร็งท่อน้ำดีพบการแสดงออกของตัวรับ ErbB ชนิดต่าง ๆในระดับสูง การให้ยาเป้าหมาย Afatinib และยาเคมี Gemcitabine แบบ sequential therapy ให้ประสิทธิภาพการยับยั้งเซลล์มะเร็งท่อน้ำดีมากกว่าการให้ยาแบบเดี่ยวหรือให้ยาพร้อมกัน การศึกษาวิธี 3-D culture ที่จำลองสภาพแวดล้อมของเซลล์มะเร็งท่อน้ำดีอยู่ร่วมกันกับเซลล์ไฟโบรบลาสที่สัมพันธ์กับมะเร็งใกล้เคียงกับเนื้อเยื่อมะเร็งผู้ป่วย พบมีการตอบสนองต่อยาเคมีลดลงแต่ตอบสนองต่อยา afatinib ได้ดี งานวิจัยนี้แสดงให้เห็นว่ายาเป้าหมายตัวรับ Afatinib มีศักยภาพในต่อยอดศึกษาวิจัยทางคลินิกโดยเฉพาะอย่างยิ่งรักษาร่วมกับยาเคมี Gemcitabine แบบ sequential therapy
Abstract
Purpose
The potential of members of the epidermal growth factor receptor (ErbB) family as drug targets in cholangiocarcinoma (CCA) has not been extensively addressed. Although phase III clinical trials showed no survival benefits of erlotinib in patients with advanced CCA, the outcome of the standard-of-care chemotherapy treatment for CCA, gemcitabine/cisplatin, is discouraging so we determined the effect of other ErbB receptor inhibitors alone or in conjunction with chemotherapy in CCA cells.
Materials and Methods
ErbB receptor expression was determined in CCA patient tissues by immunohistochemistry and digital-droplet polymerase chain reaction, and in primary cells and cell lines by immunoblot. Effects on cell viability and cell cycle distribution of combination therapy using ErbB inhibitors with chemotherapeutic drugs was carried out in CCA cell lines. 3D culture of primary CCA cells was then adopted to evaluate the drug effect in a setting that more closely resembles in vivo cell environments.
Results
CCA tumors showed higher expression of all ErbB receptors compared with resection margins. Primary and CCA cell lines had variable expression of erbB receptors. CCA cell lines showed decreased cell viability when treated with chemotherapeutic drugs (gemcitabine and 5-fluorouracil) but also with ErbB inhibitors, particularly afatinib, and with a combination. Sequential treatment of gemcitabine with afatinib was particularly effective. Co-culture of CCA primary cells with cancer-associated fibroblasts decreased sensitivity to chemotherapies, but sensitized to afatinib.
Conclusion
Afatinib is a potential epidermal growth factor receptor targeted drug for CCA treatment and sequential treatment schedule of gemcitabine and afatinib could be explored in CCA patients.
KEYWORDS: Cholangiocarcinoma, ErbB receptors, ErbB targeted drugs, Antineoplastic agents, Gemcitabine, Afatinib
Citation: Boonsri B, Yacqub-Usman K, Thintharua P, Myint KZ, Sae-Lao T, Collier P, Suriyonplengsaeng C, Larbcharoensub N, Balasubramanian B, Venkatraman S, Egbuniwe IU. Effect of Combining EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors and Cytotoxic Agents on Cholangiocarcinoma Cells. Cancer Research and Treatment. 2020 Oct 7.
https://doi.org/10.4143/crt.2020.585
RELATED SDGs:
3. GOOD HEALTH AND WELL-BEING
17. Partnerships for the goals
ผู้ให้ข้อมูล: รองศาสตราจารย์ ดร.กนกพรรณ วงศ์ประเสริฐ
ชื่ออาจารย์ที่ทำวิจัย: รองศาสตราจารย์ ดร.กนกพรรณ วงศ์ประเสริฐ
ชื่อนักศึกษาที่ทำวิจัย:นางสาวบุญญกร บุญศรี
แหล่งทุนวิจัย: Thailand Research Fund and the Medical Research Council (UK), Newton Fund; Rajavithi Hospital Research Fund; Young Researcher Development Program 2018, National Research Council of Thailand; and Research Assistantship, Faculty of Graduate Studies, Mahidol University.
Tags: Afatinib, Antineoplastic agents, Cholangiocarcinoma, ErbB receptors, ErbB targeted drugs, Gemcitabine
